Biomarker Darah Membuka Peluang Diagnosis Demensia yang Lebih Presisi
Demensia bukan satu penyakit tunggal. Beberapa gangguan neurodegeneratif dapat menimbulkan penurunan daya ingat, perubahan perilaku, gangguan berpikir, atau kesulitan menjalankan aktivitas sehari-hari yang tampak serupa.
Kesamaan gejala tersebut dapat menyulitkan dokter untuk membedakan penyakit Alzheimer, demensia dengan badan Lewy atau dementia with Lewy bodies, serta demensia frontotemporal, terutama pada tahap awal atau ketika pasien menunjukkan gejala yang tidak khas. Kondisi ini semakin kompleks karena lebih dari satu proses patologis dapat ditemukan pada pasien yang sama.
Sebuah penelitian multisenter yang diterbitkan dalam Nature Aging pada 20 Juli 2026 menawarkan perspektif baru. Melalui analisis proteomik plasma dalam skala besar, para peneliti menemukan pola perubahan protein yang berbeda pada beberapa penyebab utama demensia. Temuan ini membuka peluang pengembangan pemeriksaan darah yang lebih mudah diakses untuk mendukung diagnosis diferensial dan pemantauan penyakit.
Mengapa Biomarker Berbasis Darah Dibutuhkan?
Biomarker untuk penyakit neurodegeneratif telah berkembang pesat. Pada penyakit Alzheimer, beberapa pemeriksaan berbasis darah sudah menunjukkan kemampuan mendeteksi perubahan yang berkaitan dengan amiloid dan protein tau.
Namun, tantangan yang lebih besar muncul ketika tenaga medis perlu membedakan Alzheimer dari demensia dengan badan Lewy atau demensia frontotemporal. Biomarker cairan tubuh yang dapat mengidentifikasi kedua kondisi tersebut secara konsisten masih terbatas.
Pemeriksaan berbasis darah memiliki beberapa keunggulan potensial:
pengambilan sampel relatif minim invasif;
lebih mudah dilakukan berulang;
berpotensi diterapkan dalam skala yang lebih luas;
dapat melengkapi evaluasi klinis, pencitraan, dan pemeriksaan cairan serebrospinal;
berpotensi membantu pemantauan perubahan biologis dari waktu ke waktu.
Keunggulan tersebut tidak berarti tes darah dapat langsung menggantikan pemeriksaan neurologis. Nilai utamanya berada pada kemungkinan menjadikan proses diagnosis lebih terukur dan lebih mudah diakses apabila biomarker telah divalidasi secara klinis.
Bagaimana Penelitian Ini Dilakukan?
Proyek blood Proteins for early Discrimination of dEmentias atau bPRIDE menganalisis 1.318 sampel plasma yang berasal dari enam kohort internasional. Setelah proses pembersihan dan kontrol kualitas data, analisis utama mencakup 1.277 partisipan dan pengukuran 1.016 protein plasma.
Kelompok penelitian mencakup:
individu tanpa gangguan kognitif;
individu pada tahap praklinis Alzheimer;
pasien mild cognitive impairment akibat Alzheimer;
pasien demensia Alzheimer;
pasien demensia dengan badan Lewy;
pasien demensia frontotemporal;
beberapa kelompok pada tahap gangguan kognitif ringan DLB dan FTD.
Peneliti membandingkan pola protein antarkelompok, menggunakan pemodelan statistik dan machine learning untuk memilih kombinasi biomarker, lalu menerjemahkan hasilnya menjadi panel multiplex 21 protein. Panel tersebut kemudian diuji pada kohort multisenter independen.
Lebih dari 200 Protein Menunjukkan Perubahan
Analisis proteomik menemukan lebih dari 200 protein yang mengalami perubahan pada kelompok penyakit. Namun, pola perubahan tersebut tidak sama pada setiap jenis demensia.
Perbedaan pola inilah yang menjadi dasar utama penelitian. Alih-alih mencari satu biomarker universal untuk seluruh demensia, peneliti berusaha mengidentifikasi kombinasi protein yang mencerminkan karakter biologis setiap penyakit.
GFAP Menonjol pada Spektrum Alzheimer
Pada spektrum penyakit Alzheimer, penelitian mengidentifikasi 236 protein yang mengalami perubahan secara konsisten dibandingkan kelompok kontrol. Sebagian besar protein tersebut mengalami penurunan.
Glial fibrillary acidic protein atau GFAP menjadi satu-satunya protein yang meningkat secara konsisten pada seluruh perbandingan utama. GFAP juga menunjukkan perubahan yang semakin nyata dari tahap praklinis menuju mild cognitive impairment dan demensia Alzheimer.
Selain GFAP, neurofilament light chain atau NfL meningkat seiring perkembangan tahap klinis Alzheimer. Sementara itu, MAP3K5, RET, dan FLT3LG menunjukkan penurunan sepanjang perkembangan penyakit.
Temuan ini menunjukkan bahwa beberapa protein plasma mungkin tidak hanya berkaitan dengan keberadaan penyakit, tetapi juga dengan perubahan biologis yang terjadi selama perkembangannya.
Namun, model penentuan stadium Alzheimer yang dibangun dalam studi ini menunjukkan performa terbatas ketika diterapkan pada kohort validasi, terutama untuk membedakan tahap praklinis dari mild cognitive impairment. Karena itu, potensi biomarker untuk menentukan stadium Alzheimer masih membutuhkan pengembangan lebih lanjut.
ITGAV dan ITGAM Berpotensi Menjadi Penanda Gangguan Badan Lewy
Pada kelompok demensia dengan badan Lewy, peneliti menemukan 71 protein plasma yang mengalami perubahan dibandingkan kelompok kontrol.
Protein dari keluarga integrin menjadi temuan penting dalam analisis ini. Integrin alpha-V atau ITGAV dan integrin alpha-M atau ITGAM ditemukan menurun secara konsisten pada kelompok DLB. Penurunan ini juga terlihat ketika kasus dikelompokkan berdasarkan keberadaan patologi amiloid.
Hasil tersebut kemudian didukung oleh analisis tambahan pada kohort dengan konfirmasi autopsi. ITGAV dan ITGAM juga muncul sebagai protein yang berkaitan dengan patologi Lewy body. Selain itu, kedua protein tersebut ditemukan menurun pada kelompok penyakit Parkinson, yang juga berada dalam spektrum gangguan badan Lewy.
Secara biologis, integrin berperan dalam interaksi antarsel, regulasi sistem imun, perubahan sinaps, dan integritas sawar darah otak. Meski demikian, hubungan langsung antara perubahan integrin dalam plasma dan mekanisme neurodegenerasi masih perlu diteliti lebih jauh.
NfL Menunjukkan Perubahan Kuat pada Demensia Frontotemporal
Dalam kelompok demensia frontotemporal, sebanyak 198 protein mengalami perubahan dibandingkan kelompok kontrol. NfL menunjukkan perubahan paling besar dan ditemukan meningkat pada FTD dibandingkan kontrol maupun demensia Alzheimer.
Peneliti juga menemukan bahwa tingkat GFAP pada FTD lebih rendah dibandingkan Alzheimer. Kombinasi NfL dan GFAP dapat membantu model membedakan FTD dari Alzheimer, walaupun NfL sendiri bukan biomarker yang spesifik hanya untuk FTD.
Pada tahap mild cognitive impairment yang berkaitan dengan FTD, protein seperti OSM dan MMP9 juga menunjukkan perubahan yang berpotensi mencerminkan proses inflamasi atau gangguan sawar darah otak pada tahap lebih awal. Namun, spektrum FTD sangat heterogen, baik secara genetik maupun patologis, sehingga penelitian lebih lanjut masih diperlukan.
Dari Ribuan Protein Menjadi Panel Multiplex 21 Biomarker
Sebagian besar biomarker tunggal dalam penelitian ini belum mencapai performa diagnostik yang cukup kuat apabila digunakan sendiri. Karena itu, peneliti menggunakan pemodelan multivariat untuk mencari kombinasi protein yang lebih efektif.
Sebanyak 21 protein terpilih kemudian digabungkan menjadi sebuah panel multiplex kuantitatif. Panel ini dirancang untuk mengukur beberapa biomarker secara bersamaan dan membangun model yang membedakan kelompok penyakit.
Dalam kohort penemuan:
model DLB dibandingkan kontrol mencapai AUC sekitar 0,85;
model DLB dibandingkan Alzheimer mencapai AUC sekitar 0,86;
model FTD dibandingkan kontrol mencapai AUC sekitar 0,92;
model FTD dibandingkan Alzheimer mencapai AUC sekitar 0,83.
AUC atau area under the curve digunakan untuk menggambarkan kemampuan suatu model membedakan dua kelompok. Nilai yang lebih mendekati 1 menunjukkan kemampuan diskriminasi yang lebih baik.
Apakah Temuannya Bertahan pada Kelompok Pasien yang Berbeda?
Validasi independen menjadi bagian penting karena model biomarker dapat terlihat sangat baik pada kelompok awal, tetapi belum tentu bekerja sama efektifnya pada pasien dari pusat atau populasi yang berbeda.
Panel 21 protein diuji pada kohort multisenter independen yang mencakup 722 individu setelah pembersihan data. Pada validasi ini:
model DLB dibandingkan kontrol menghasilkan AUC 0,83;
model FTD dibandingkan kontrol menghasilkan AUC 0,85;
model DLB dibandingkan Alzheimer menghasilkan AUC 0,78;
model FTD dibandingkan Alzheimer menghasilkan AUC 0,77.
Hasil tersebut menunjukkan bahwa panel masih mampu membedakan kelompok penyakit, meskipun performanya sedikit menurun pada beberapa perbandingan. Penurunan performa antara fase penemuan dan validasi merupakan informasi penting, karena memperlihatkan bahwa biomarker harus diuji secara ketat sebelum digunakan dalam praktik klinis.
Dalam kohort validasi, GFAP kembali menunjukkan kaitan dengan Alzheimer. Performa GFAP dalam membedakan Alzheimer dari kontrol juga meningkat seiring tahap klinis, dengan AUC 0,75 pada tahap praklinis, 0,83 pada MCI-Alzheimer, dan 0,90 pada demensia Alzheimer.
Mengapa Temuan Ini Penting bagi Laboratorium?
Penelitian ini memperlihatkan bahwa nilai diagnostik tidak selalu datang dari satu biomarker. Pada penyakit yang kompleks dan memiliki gejala tumpang tindih, kombinasi beberapa protein dapat memberikan gambaran yang lebih informatif.
Bagi bidang laboratorium klinik, pendekatan ini memperkuat beberapa prinsip penting:
1. Biomarker perlu dinilai dalam konteks penyakit
Peningkatan atau penurunan satu protein tidak otomatis mengarah pada satu diagnosis. Nilainya harus dilihat bersama biomarker lain, riwayat pasien, gejala klinis, pencitraan, dan pemeriksaan pendukung.
2. Validasi independen tidak dapat dilewati
Model yang dibangun pada satu kelompok harus diuji pada kelompok berbeda agar performanya tidak hanya mencerminkan karakter populasi atau platform analitik tertentu.
3. Standardisasi metode tetap menjadi tantangan
Peneliti menyatakan bahwa sebagian hasil dapat bergantung pada platform proteomik yang digunakan. Kalibrasi, presisi, kontrol mutu, dan kesesuaian antarmetode akan menjadi faktor penting apabila panel serupa dikembangkan menuju penggunaan klinis.
4. Komorbiditas perlu dipertimbangkan
Hipertensi, diabetes, gangguan ginjal, obesitas, dan kondisi sistemik lain dapat memengaruhi biomarker berbasis darah. Dalam studi ini, sebagian besar protein terpilih lebih banyak dipengaruhi oleh kelompok penyakit dibandingkan komorbiditas, meskipun beberapa protein menunjukkan hubungan tertentu dengan obesitas atau hipertensi.
Temuan Menjanjikan, tetapi Belum Menjadi Tes Rutin
Penting untuk tidak menafsirkan hasil penelitian ini secara berlebihan.
Panel 21 protein tersebut masih merupakan alat penelitian. Studi ini belum menetapkan bahwa pemeriksaan darah tersebut dapat digunakan secara mandiri untuk mendiagnosis Alzheimer, DLB, atau FTD dalam pelayanan rutin.
Beberapa keterbatasan yang disampaikan peneliti meliputi:
diagnosis DLB dan FTD pada sebagian besar partisipan didasarkan pada evaluasi klinis;
kemungkinan terdapat patologi campuran pada pasien Alzheimer;
kelompok FTD mencakup subtipe genetik dan patologis yang beragam;
jumlah kasus tahap awal DLB dan FTD masih terbatas;
model untuk menentukan stadium Alzheimer belum menunjukkan performa validasi yang kuat;
hasil tertentu dapat dipengaruhi platform analitik yang digunakan.
Karena itu, panel ini lebih tepat dipahami sebagai bukti konsep yang kuat menuju diagnosis demensia berbasis biomarker darah, bukan sebagai pengganti evaluasi neurologis yang tersedia saat ini.
Apa Arti Penelitian Ini bagi Masa Depan Diagnosis Demensia?
Penelitian ini menunjukkan bahwa plasma membawa informasi biologis yang dapat membantu membedakan beberapa penyakit neurodegeneratif dengan gejala yang saling menyerupai.
Apabila berhasil divalidasi lebih lanjut, pendekatan proteomik plasma dapat menjadi bagian dari alur diagnosis bertingkat. Pemeriksaan darah dapat digunakan sebagai tahap awal untuk mengidentifikasi pasien yang memerlukan evaluasi lebih khusus, bukan menggantikan penilaian neurologis, pencitraan, atau pemeriksaan cairan serebrospinal.
Bagi Indonesia, pengembangan biomarker darah berpotensi relevan karena pengambilan sampel relatif lebih sederhana dan dapat terintegrasi dengan jaringan laboratorium. Namun, studi ini tidak melibatkan validasi khusus pada populasi Indonesia. Penelitian lokal tetap diperlukan untuk menilai performa biomarker, nilai rujukan, pengaruh karakter populasi, serta kesiapan metode analitik sebelum diterapkan dalam pelayanan.
Kesimpulan
Profil protein plasma menunjukkan potensi untuk membantu membedakan penyakit Alzheimer, demensia dengan badan Lewy, dan demensia frontotemporal.
Penelitian bPRIDE menemukan pola biomarker yang berbeda, termasuk peningkatan GFAP pada spektrum Alzheimer, penurunan ITGAV dan ITGAM pada gangguan badan Lewy, serta peningkatan NfL yang menonjol pada FTD. Kombinasi temuan tersebut diterjemahkan menjadi panel multiplex 21 protein dan diuji pada kohort independen dengan performa yang menjanjikan.
Meski demikian, panel ini belum menjadi pemeriksaan rutin. Validasi lebih luas, standardisasi metode, evaluasi pada tahap awal penyakit, dan pengujian dalam populasi yang lebih beragam masih diperlukan.
Temuan ini memperlihatkan arah masa depan diagnosis laboratorium: bukan hanya mencari satu penanda, tetapi membaca kombinasi biomarker untuk membangun gambaran penyakit yang lebih spesifik, terukur, dan relevan bagi keputusan klinis.
